Nature子刊：帕金森病起源于肠道

Nature子刊：帕金森病起源于肠道

原创 脑肠轴研究员 脑肠轴研究 

帕金森病（PD）是一种高致残率和致死率的神经退行性疾病，根据世界卫生组织的数据，2019年PD造成了580万人残疾，且造成约33万人死亡，相比2000年时几乎翻了一倍。然而，面对这种疾病，PD患者的治疗选择非常有限，根源就在于PD背后的致病机理尚不明确。

自上世纪80年代首次在肠胃道发现了α-突触核蛋白(α-syn)以来，学界就一直认为肠道与帕金森病有着密切关联。到了2003年，德国神经学专家Heiko Braak根据人类解剖学证据，提出了“帕金森病起源于肠道”的重要见解。近年来，越来越多的证据证实了肠与脑之间的高速通道——脑肠轴在PD的发生与进展中发挥了重要作用。

最近，来自中南大学湘雅医院的郭纪锋团队在《自然》子刊Translational Neurodegeneration上发表了一篇题为“Parkinson’s disease and gut microbiota: from clinical to mechanistic and therapeutic studies”的综述性论文，探讨了脑肠轴机制在帕金森病中的“奠基性”作用，本文将结合新近证据，聚焦于这篇文章中的主要观点。

胃肠功能障碍和PD

胃肠功能障碍是PD早期主要的非运动症状，高达80% 的PD 患者可能会出现胃肠道问题。便秘在帕金森病中尤为常见，并且发生在帕金森病运动症状出现前数年甚至数十年。

一些流行病学研究表明，便秘在一定程度上增加了PD的风险，且患有便秘的群体通常在得了PD后的症状更为严重。例如，帕金森病早期的便秘会增加患痴呆症的风险。

目前，肠胃道表现作为PD的风险因素已经得到足够的重视，大量证据促使国际运动障碍协会 (MDS) 将便秘作为 PD 的临床生物标志物纳入其 PD 前驱期的诊断标准中。

PD起源于肠道

肠道微生物是肠道与大脑联系的关键枢纽，被称为人体的第二大脑，这种复杂的双向机制被统称为“脑肠轴”。肠道微生物有助于调节胃肠道和免疫功能。它们还影响多种食物、营养素、代谢物和药物的消化和代谢。肠道微生物的平衡及其对人类健康的影响非常大，肠道微生物群平衡的破坏与许多人类疾病有关，包括胃肠道、神经、代谢、呼吸和心血管疾病。

大量证据显示PD通过脑肠轴与肠道密切沟通。对PD患者和动物模型进行的研究表明ENS内存在神经元和神经胶质损伤；且患者的便秘症状可能是粘膜下丛中血管活性肠肽分泌运动神经元功能障碍所致。此外，已有研究证明来源肠道的α-syn可以通过突触细胞间传播传播到中枢神经系统和更高的皮质区域。

肠道菌群紊乱引起PD与神经炎症高度相关，例如PD患者粪便样本中菌群代谢物短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的水平显著降低会导致结肠运动和粘蛋白合成减少，以及肠粘膜炎症和通透性增加；这使内部环境暴露于细菌抗原和内毒素，引起全身炎症、神经炎症和神经变性，并导致α-syn过度表达、错误折叠和清除减少，从而促进PD运动障碍。另外，还有研究发现PD患者胃肠道中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和Sox-10等胶质标志物升高，并与促炎细胞因子相关。

靶向脑肠轴有望让PD治疗迎来新突破

2022年《自然》子刊上发表的一篇综述性文章总结了脑肠轴研究在PD中的研究动向：10年来大量的有关大脑和肠道之间密切双向联系的高质量证据导致了神经病学机制研究的范式转变，各种肠道疾病（包括感染、生态失调、炎症和运动障碍）、肠道干预和饮食因素与帕金森病的发生和进展有关，并且已被证明会影响帕金森病药物的反应。肠道相关因素为生物标志物开发和干预策略提供了多个潜在靶点，用于治疗帕金森病症状的相关靶向性疗法已经开始展现出强大的治疗潜力。

目前，针对脑肠轴的一些疗法已经在PD治疗领域展现出了一些积极结果，例如迷走神经切断术和阑尾切除术已被证实可以降低患帕金森病的风险。一些动物研究的结果也支持这一假设：在大鼠模型中，已证实迷走神经干切断术可以防止α-syn从肠道跨神经元传输到中枢神经系统（CNS）。

粪菌移植疗法（FMT）已被FDA批准用于治疗肠胃道感染，目前已有不少证据表明FMT可以使PD患者从中受益，一项为期 12 周的连续治疗和 9 个月随访的研究表明，FMT治疗PD患者耐受性良好，且改善了肠道菌群稳态和运动症状。

近期浙大附属第一医院的章京团队也通过靶向脑肠轴的寡糖药物甘露特钠，在体外、细胞和PD模型小鼠体内研究中确认了该药物对PD神经病理α-突触核蛋白（α-syn）的修饰性治疗作用，再次证实了靶向脑肠轴治疗PD的潜力。

作者在结论中表示：“随着临床研究的深入、机制建模方法的支持和体外模拟的完善，肠道微生物在PD发生发展中作用的具体机制将会被揭示。进一步的纵向研究，特别是对新发、未接受药物治疗、甚至是前驱帕金森病的患者进行纵向研究，以及纳入非典型帕金森病患者（例如，多系统萎缩和进行性核上性麻痹），或可以为这些未获满足的疾病领域带来新的治疗思路。”

参考文献：

Zhang X, Tang B, Guo J. Parkinson’s disease and gut microbiota: from clinical to mechanistic and therapeutic studies[J]. Translational Neurodegeneration, 2023, 12(1): 59.

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