J ETHNOPHARMACOL｜中药抗动脉粥样硬化新机制：枳实薤白桂枝汤通过调控细胞自噬与凋亡发挥疗效

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今天为大家分享一篇2025年发表于《Journal of Ethnopharmacology》的研究论文，该研究由南京中医药大学等单位合作完成，题为Mechanism of Zhishi Xiebai Guizhi decoction to treat atherosclerosis: Insights into experiments, network pharmacology and molecular docking。

本研究聚焦于经典名方枳实薤白桂枝汤（Zhishi Xiebai Guizhi Decoction, ZSXBGZD）。通过构建载脂蛋白E基因敲除（ApoE⁻/⁻）小鼠的高脂饮食诱导AS模型，发现ZSXBGZD能显著减小动脉斑块面积。并对对ZSXBGZD进行了系统成分分析，并结合网络药理学方法预测其潜在作用靶点与通路。

研究成功锁定其核心作用通路为AGE-RAGE信号通路。进一步的动物实验和分子生物学验证表明，其通过上调RAGE受体，进而激活细胞自噬并抑制细胞凋亡，从而发挥抗AS作用。

分子对接结果进一步提示，柠檬苦素和黄柏酮可能是ZSXBGZD中调控该通路的关键活性成分。

实验结果

对动脉粥样硬化模型小鼠的主动脉进行了HE染色，与对照组相比，模型组的动脉斑块面积显著增加；而经枳实薤白桂枝汤（ZSXBGZD）低、中、高剂量干预后，斑块面积呈剂量依赖性减少，高剂量组效果与辛伐他汀组相当。

通过网络药理学分析，识别了ZSXBGZD的化学成分及其与AS相关的潜在靶点。对ZSXBGZD治疗AS的潜在靶点进行了GO和KEGG富集分析。结果提示ZSXBGZD可能通过调控AGE-RAGE通路、自噬与凋亡等机制发挥抗AS作用。

通过分子对接技术验证了ZSXBGZD中关键成分与AS相关靶点的结合能力。结果显示，Obacunone和Limonin与MMP2、NOX4、MAPK14、CASP3等靶点具有较强结合力。该结果说明Obacunone和Limonin可能是ZSXBGZD发挥抗AS作用的重要活性成分。

采用WB检测了AS模型小鼠主动脉组织中AGE、RAGE和HMGB1的蛋白表达。与对照组相比，模型组AGE和HMGB1表达显著上升，RAGE表达下降；经ZSXBGZD干预后，AGE和HMGB1表达被抑制，RAGE表达上升，高剂量组效果接近辛伐他汀组。模型组中促凋亡蛋白Bax和Cleaved Caspase-3表达上升，抗凋亡蛋白Bcl-2及自噬相关蛋白Beclin-1和LC3表达下降；ZSXBGZD干预后上述指标均被逆转。免疫荧光进一步显示，模型组LC3+自噬细胞减少、TUNEL+凋亡细胞增加，而治疗组则相反。该结果说明ZSXBGZD可通过调节AGE-RAGE信号通路发挥抗AS作用。ZSXBGZD能抑制细胞凋亡、促进自噬，从而缓解AS进程。

利用免疫荧光技术检测了AS小鼠动脉组织中炎症因子IL-1β和NLRP3的表达。结果显示，模型组中IL-1β和NLRP3荧光强度显著高于对照组；经高剂量ZSXBGZD或辛伐他汀干预后，两者的表达均被明显抑制。该结果说明ZSXBGZD可通过抑制NLRP3炎症小体活化及IL-1β释放，发挥抗炎作用，进而减轻AS。

总结

本研究采用“网络药理学预测 + 动物实验验证 + 分子对接”的多学科策略，首次系统阐明了中药复方枳实薤白桂枝汤（ZSXBGZD） 治疗动脉粥样硬化（AS）的分子机制。研究发现，其通过调控AGE-RAGE信号通路，进而激活细胞自噬和抑制细胞凋亡，从而减小动脉粥样硬化斑块面积。其中，柠檬苦素（Limonin） 和黄柏酮（Obacunone） 被鉴定为方中起效的关键活性成分。

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